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Comment et quand agissent les antiviraux ?

Comment et quand agissent les antiviraux ?
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Cet article a été coécrit avec Sophie Cazaban, médecin généraliste, ancienne attachée au service des maladies infectieuses du CHU Grenoble Alpes, Grenoble.


C’est une meilleure connaissance du cycle des virus dans les cellules infectées, et notamment des enzymes codées par leurs gènes, qui a permis de définir les cibles des médicaments antiviraux. On s’est d’abord intéressé aux ARN- ou ADN-polymérases, indispensables à la réplication du matériel génétique viral, puis à la thymidine kinase, nécessaire à la production des acides nucléiques (ADN), aux protéases, permettant l’assemblage des protéines virales, ou encore à la neuraminidase, grâce à laquelle certains virus peuvent se détacher de leur cellule-hôte.

De longues recherches

L’objectif de ces médicaments consiste à s’opposer au développement du virus. Les premières molécules mises au point, comme la ribavirine, la vidarabine, ou l’acyclovir ont ainsi cherché à inhiber la réplication virale, en agissant sur différentes enzymes. Mais jusqu’à l’irruption de la pandémie due au Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH), la chimiothérapie antivirale ne s’est développée que très lentement.

Les longs délais de développement pharmaceutique proviennent, entre autres, des problèmes de sélectivité des molécules antivirales. Sachant que le virus exploite la « machinerie » de la cellule-hôte pour se répliquer, la molécule doit en effet la bloquer sans toutefois empêcher la cellule de l’utiliser pour ses propres synthèses. Par ailleurs, la physiopathologie de toute infection virale est telle qu’au moment de l’apparition des premiers signes cliniques, le virus s’est déjà multiplié intensément. Ainsi, si l’on souhaite s’opposer à la réplication ou à la maturation virale, on doit soit administrer l’antiviral à un stade précoce du cycle viral, soit recourir à des doses importantes, ce qui n’est pas sans poser problème.

Dans le contexte du SARS-Cov2, les cliniciens s’interrogent donc sur la stratégie à adopter pour les potentielles thérapeutiques antivirales. A quel stade du Covid-19 doit-on les administrer ? Et à quelles doses ? Pour argumenter, nous allons examiner l’usage d’antiviraux dans le cadre des virus grippaux, du cytomégalovirus humain et du VIH.

Les exemples de la grippe et des Herpesvirus

En cas de grippe, il est possible de prescrire une molécule active, l’oseltamivir, un antiviral inhibiteur de la neuraminidase. Ce médicament, qui présente peu d’effets indésirables, n’est pratiquement jamais utilisé à titre curatif, excepté chez certains sujets à risque. Mais on le prescrit au cas par cas à titre préventif. Chez les sujets qui ont été en contact avec une personne infectée, le médicament doit être administré dans les 48h suivant la potentielle contamination. Bien que la question fasse l’objet d’un débat, on peut estimer qu’en période pandémique, toute la population (y compris les nourrissons nés à terme) pourrait le prendre en prophylaxie. Des stocks sont du reste constitués par un certain nombre de pays, avec l’idée de les utiliser pour réduire la transmission du virus en période pandémique.

La situation relative au cytomégalovirus humain (HCMV), aussi appelé Herpesvirus humain 5 (HHV-5), est tout autre. Il s’agit d’un virus infectant en moyenne 60 % de la population mondiale, et restant présent dans l’organisme à vie. Cette persistance se caractérise après la primo-infection par une phase latente, avec une réponse immunitaire partielle et non protectrice, d’où des épisodes de réinfection même chez des sujets immunocompétents. Et pour les personnes immunodéficientes, entre autres en raison de transplantations, ces épisodes de réactivation peuvent se révéler particulièrement graves.

Des antiviraux ont ainsi été développés pour traiter les infections à HCMV des patients transplantés, en s’attaquant aux polymérases : le ganciclovir et le valganciclovir, prescrits en première intention, mais aussi le foscarnet et le cidofovir, utilisés en seconde intention. Reste qu’en raison de leur toxicité, ils ne peuvent pas être administrés avant que n’apparaissent les signes cliniques de la maladie.

Un autre antiviral, le letermovir, permet d’intervenir en amont de la maladie à Cytomégalovirus, chez les patients immunodéprimés en raison d’une greffe de moelle osseuse (rebaptisée allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, ou HSCT). Ciblant le complexe terminase, impliqué dans l’encapsidation de l’ADN et donc dans la réplication virale, il est le seul médicament autorisé en prophylaxie chez les patients avec HSCT, séropositifs au Cytomégalovirus. Mais il n’est pas approuvé pour le traitement de la maladie.

L’exemple du virus du SIDA

Examinons maintenant les antiviraux mis au point pour lutter contre le syndrome d’immunodéficience acquise, ou SIDA. Bien que le virus ait circulé plusieurs décennies auparavant, les premiers cas de SIDA ont été cliniquement décrits en 1981. Mais le virus en cause, baptisé de différentes façons avant de prendre le nom de VIH (Virus de l’Immunodéficience Humaine), n’a été découvert qu’en 1983 : on constatera en outre l’existence d’un second type de VIH (dit « VIH2 » par opposition au VIH1), moins contagieux et restreint à une partie de continent africain.

Appartenant à la grande famille des Retroviridae, se caractérisant par la présence d’une enzyme qui rétrotranscrit l’ARN viral en ADN pour s’intégrer dans le génome des cellules-hôtes (la transcriptase inverse), le VIH est capable d’infecter des macrophages, des cellules dendritiques, des cellules microgliales, ou encore des lymphocytes T portant à leur surface des récepteurs CD4 (appelés pour cette raison CD4+). Quant aux processus physiopathologiques de l’infection par le VIH, ils sont initiés dans les organes lymphoïdes (ganglion, rate, foie thymus) lors de la phase « silencieuse » de la maladie : le déficit qualitatif et quantitatif des lymphocytes CD4+ n’est ainsi que le reflet tardif d’événements tissulaires précoces.

À la suite d’une contamination, le virus s’intègre dans le génome des cellules infectées de façon très précoce : il ne faut que 24h à 48h au virus pour compléter son cycle de réplication. Ensuite, la dynamique de production virale (reflétée par la charge virale) est de très forte intensité – avec plusieurs milliards de virions produits par jour – d’où un dérèglement du système de défense immunitaire, lui aussi très précoce. Le contrôle de l’infection par le système immunitaire ou par les médicaments antirétroviraux s’avère donc compliqué. D’autant que le virus peut demeurer caché dans un « réservoir » latent, mais aussi muter de manière constante lorsqu’il se multiplie.

De l’AZT aux inhibiteurs de protéase

Découvrir des médicaments capables de surmonter tous ces handicaps s’est traduit par une suite d’échecs et de réussites étalées sur plus d’un quart de siècle. Tout commença avec la zidovudine ou azidothymidine (AZT), un inhibiteur nucléosidique (INTI) d’abord développé sans succès en oncologie, et dont l’autorisation de mise sur le marché (AMM) fut pour ainsi dire accordée en urgence en 1987.

Qualifiée de prodrogue, cette molécule ne devient véritablement active qu’une fois métabolisée par l’organisme. Elle agit alors en inhibant l’action de la transcriptase inverse (en anglais Reverse Transcriptase), empêchant le virus de synthétiser un double brin d’ADN à partir de son ARN, bloquant la suite du cycle et donc l’infection de nouvelles cellules. Mais elle est sans effets sur les cellules déjà infectées. Et sur quelque onze essais cliniques menés en première intention et en monothérapie, force fut de constater que l’amélioration des taux de lymphocytes CD4 n’était que transitoire.

D’autres INTI furent donc testés, comme le didanosine (Videx, ddI), la zalcitabine (Hivid, ddC), et la stavudine (Zerit, d4T). Mais là encore, ces molécules ne montraient qu’un léger effet transitoire, et la présence du virus restait détectée dans le sang pendant le traitement. Qui plus est, elles présentaient une toxicité importante, et s’avéraient susceptibles d’induire la sélection de mutants résistants. Deux nouvelles classes de médicaments virent ainsi le jour au milieu des années 1990 : des inhibiteurs non nucléosidiques (INNTI) de la transcriptase inverse du VIH, et des inhibiteurs de protéases (IP).

Ces derniers présentent des avantages significatifs comparés aux INTI et aux INNTI. Ils interviennent en effet sur la fabrication des protéines virales, le traitement conduisant à la production de particules virales défectives (non fonctionnelles). Ils sont actifs tant sur les cellules anciennement que nouvellement infectées. Et administrés de manière précoce, ils pourraient limiter l’étendue du réservoir de VIH latent. C’est toutefois l’association de 3 molécules – à savoir 2 INTI et 1 IP, ou 2 INTI et 1 INNTI, ou encore 1 INTI, 1 INNTI et 1 IP, voire 3 INTI – qui constitua le « tiercé gagnant ». Quant au meilleur moment pour démarrer le traitement, il a longtemps fait l’objet de débats.

Vers une prise en charge précoce

Les difficultés d’un traitement quotidien au long cours, ajoutées à la toxicité des antirétroviraux, se sont d’abord opposées à une prise en charge précoce de l’infection. Mais à partir de 2010, devant les succès thérapeutiques (évalués en termes d’espérance de vie, de tolérance thérapeutique dans les suivis de cohorte), se profilait l’espoir de traiter tous les patients, quel que soit leur taux de CD4. En effet, la mise en route du traitement à un stade tardif (taux de CD4 inférieur à 250/mm3) ne permet pas toujours de restaurer les défenses immunitaires et de guérir les malades. Et d’un autre côté, avec des combinaisons d’anciennes et de nouvelles molécules (INTI, INNTI, IP, inhibiteurs de l’intégrase, inhibiteurs d’entrée CCR5), les effets secondaires sont tolérables, et de manière rapide et soutenue, la charge virale devient indétectable dans le sang.

Après 1987 et l’échec des monothérapies, après 1996 et les premières trithérapies, un grand pas a été franchi en 2013 avec des molécules très puissantes et mieux tolérées, pouvant être prescrites de manière précoce chez les patients. Elles permettent :

1) de maintenir une charge virale indétectable sur le long terme

2) de cibler les différents types de cellules infectées

3) de prévenir la sélection de mutants résistants.

Il aura donc fallu plus de 25 ans pour parvenir à minorer les effets indésirables des molécules et obtenir des médicaments ayant des pharmacocinétiques compatibles, le tout sans risque de sélection de mutants résistants.

Aujourd’hui, les cliniciens disposent de traitements permettant même de devancer la dissémination virale, et surtout l’intégration du provirus dans les chromosomes de l’hôte. Grâce à toutes les connaissances pharmacologiques accumulées, il existe deux stratégies de prise en charge précoce :

1) post exposition

2) préexposition, ou PrEP (de l’anglais Pre-exposure Prophylaxis), avec un traitement à base d’antirétroviraux (le ténofovir et l’emtricitabine, par ailleurs utilisés dans le cadre de trithérapies en cas d’infection) avant toute prise de risque (notamment un rapport sexuel non protégé). En cas de contamination, le VIH sera ainsi rapidement éliminé et ne pourra pas infecter l’organisme.




À lire aussi :
La PrEP, un outil majeur de plus pour mettre fin à l’épidémie de VIH


On le voit. La cinétique des infections virales impose que des antiviraux soient administrés au plus tôt, pour autant que la balance bénéfices/risques soit favorable. Naturellement, cela n’est possible qu’avec un dépistage précoce. Enfin, il faut souligner que dans un contexte épidémique ou pandémique, et avec un nouveau virus comme c’est le cas pour le SARS-Cov2, il est quasiment impossible d’avoir à disposition des molécules antivirales répondant à tous les critères évoqués plus haut. Quant à mener des essais thérapeutiques classiques randomisés et en double aveugle, avec une pharmacopée disponible et pertinente, on ne dira jamais assez que cela demande du temps.



Cet article est republié à partir de The Conversation sous licence Creative Commons.

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