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pourquoi sont-ils si difficiles à évaluer ?


On sait aujourd’hui que certaines des molécules chimiques produites par l’industrie peuvent se retrouver dans l’environnement et exercer une influence sur notre santé, en perturbant notamment notre système hormonal. L’exposition à ces « perturbateurs endocriniens » est particulièrement préoccupante pendant la grossesse, car elle peut avoir des conséquences pour la santé du futur nouveau-né.

Depuis cette prise de conscience, les scientifiques ont redoublé d’efforts pour analyser les effets de milliers de composés chimiques auxquels nous pouvons être exposés involontairement. Au début des années 2010, cette mobilisation a permis de mettre en évidence que l’usage de médicaments, qui s’est accru au fil des dernières décennies, constitue aussi une source d’exposition à divers perturbateurs endocriniens pour les femmes enceintes.

L’un des médicaments les plus consommés est le paracétamol, présent dans presque toutes les armoires à pharmacie et autres sacs à main. Ce constat a conduit les chercheurs à s’interroger : le paracétamol peut-il engendrer des effets à long terme sur les individus exposés in utero ? Si tel est le cas, doit-il être considéré comme un perturbateur endocrinien ?

En septembre 2021, après dix ans de recherches, un groupe de scientifiques ayant contribué à répondre à ces questions a publié un manifeste appelant à la prudence quant à l’utilisation de paracétamol pendant la grossesse.

Cette prise de position a soulevé de vives réactions et critiques. Pourquoi, et que sait-on précisément aujourd’hui des effets du paracétamol ?

Les limites des études de population

Pendant dix ans, de nombreuses études épidémiologiques ont été menées pour évaluer si une exposition au paracétamol pendant la vie intra-utérine pouvait avoir un effet sur la santé de l’enfant.

Ces études impliquent d’une part de caractériser l’exposition des femmes (par exemple via des questionnaires qu’elles remplissent, ou par l’utilisation des bases de données des prescriptions de l’assurance maladie) et, d’autre part, d’évaluer les effets sur l’enfant (grâce à des examens cliniques spécifiques ou l’analyse des registres de malformations). Afin que les analyses statistiques mises en œuvre pour exploiter les données soient solides, ce type d’études épidémiologiques nécessitent de collecter de grandes quantités d’informations provenant de nombreuses femmes et enfants. Il faut donc disposer de cohortes de grande taille.

Dans le cas du paracétamol, les chercheurs se sont plus particulièrement focalisés sur les effets potentiels de ce médicament sur le système nerveux, en analysant par exemple les troubles du comportement et de l’attention, sur le système respiratoire, en évaluant l’existence d’asthme ou de sifflement respiratoire, ou sur le système reproducteur, en effectuant le suivi d’éventuelles malformations congénitales. Globalement, quel que soit le critère, il n’y a pas eu de consensus sur une éventuelle association entre l’exposition au paracétamol et un effet.

Certains ont par ailleurs exprimé des réticences vis-à-vis des études de populations. Parmi les critiques, il a notamment été souligné que si elles ont permis de connaître le pourcentage de femmes ayant pris au moins une fois du paracétamol durant leur grossesse, la plupart du temps ces études ne renseignent ni sur la durée des prises, ni sur la dose ou sur le trimestre durant lequel le médicament a été pris (ce qui peut affecter l’évaluation des risques). Ces études ne permettent donc pas de distinguer les expositions ponctuelles, par exemple dans le cas du traitement d’une migraine, d’expositions plus prolongées, d’une à deux semaines ou davantage.

À long terme, les répercussions directes d’une exposition au paracétamol in utero sont également difficiles à évaluer. En effet, le fœtus, puis l’enfant sont exposés à bien d’autres produits chimiques durant leur existence. Une autre critique est qu’au-delà des facteurs environnementaux, les autres paramètres, comme le bagage génétique, ne sont pas systématiquement utilisés comme facteur de correction.

Enfin, les méthodes utilisées (questionnaires, critères cliniques d’évaluation…) peuvent différer d’une étude à l’autre, ce qui ne facilite pas leur comparaison dans les méta-analyses (approches statistiques visant à synthétiser les résultats d’études indépendantes menées sur un sujet de recherche donné). Résultat : ces dernières n’ont pas toujours permis d’aboutir à une conclusion tranchée.

Davantage d’études de comportement sont donc nécessaires pour étayer les résultats de ces travaux : plus fines et détaillées, faisant appel à des questionnaires ciblés plutôt que généraux, elles devront prendre en considération à la fois la prescription et l’automédication, les doses, la durée et la période d’exposition.

Les modèles expérimentaux

Puisqu’il n’est pas possible d’obtenir des informations directes sur les expositions in vivo d’un point de vue éthique (on ne peut bien évidemment pas prendre le risque de rendre sciemment malade des participants à une étude), des études expérimentales ont été utilisées pour compléter les études épidémiologiques.

Ce type de travaux vise à évaluer non seulement les effets directs du paracétamol, son mode d’action, mais aussi ses effets à long terme en recourant à des modèles variés : cultures de cellules, animaux de laboratoire, voire, pour se situer au plus près des organes suspectés être la cible du composé étudié, des fragments de tissus fœtaux humains (obtenus suite à des interruptions volontaires de grossesse).

Mais le problème est que, là encore, les pièces du puzzle ne s’assemblent pas vraiment pour le moment, puisqu’il n’existe pas de modèle unique et parfait, quel que soit l’organe d’intérêt considéré. Les nombreuses études existantes, parfois anciennes, menées sur de nombreux modèles différents, n’ont pas forcément permis de dégager des données cohérentes et reproductibles.

Les modèles cellulaires souffrent de l’absence de lignées fœtales, voire même de lignées appropriées. Par exemple, le modèle validé pour tester les effets de composés chimiques sur la production d’hormones par le testicule est basé sur une lignée de cellules cancéreuses des glandes surrénales adultes.

Les modèles animaux utilisés sont des rongeurs. S’ils permettent des études sur les effets à long terme, l’extrapolation des données de l’animal à l’humain reste délicate, particulièrement dans le cas du paracétamol puisque la capacité de détoxification de ce médicament par l’organisme varie beaucoup d’une espèce à l’autre.

Limités aux tissus de gonades (ovaires et testicules) et de rein fœtaux humains, les fragments de tissus peuvent être cultivés (cultures dites « organotypiques ») ou greffés sur des souris receveuses (immunodéprimées pour éviter le rejet de cette greffe provenant d’une autre espèce, ou xénogreffe) et être exposés à des produits chimiques. Mais chacun de ces modèles a ses limites.

Ainsi, les cultures organotypiques durent seulement une à deux semaines. Lorsque l’on constate qu’une exposition au paracétamol entraîne une diminution de 20 % du nombre de cellules germinales ovariennes, il est difficile de connaître les effets à long terme de cet effet, puisque l’expérimentation ne dure que quelques jours et que les cellules germinales se multiplient pendant plusieurs semaines à ce moment du développement fœtal.

Utiliser une même approche ne garantit pas non plus toujours la reproductibilité des résultats : si certaines études ont montré une inhibition de la production de testostérone par le testicule fœtal, d’autres n’ont rapporté aucun effet sur cette hormone.

Les greffes reproduisent au mieux la croissance et la vascularisation de l’organe et permettent des études plus longues, mais elles sont quant à elles limitées par les différences de métabolisation des médicaments entre la souris et l’être humain.

Autre limitation : si la toxicité du paracétamol est très bien décrite sur le foie et le rein adultes, sur d’autres organes, notamment fœtaux, les mécanismes de perturbation endocrinienne ne sont pas forcément distingués de la toxicité de la molécule sur les cellules. Ainsi, notre équipe a montré que dans l’ovaire fœtal humain, le paracétamol induit non seulement une relative toxicité sur les cellules germinales, mais aussi une altération de sa capacité à produire de l’œstradiol. Cependant, les impacts respectifs de telles perturbations (locales ou endocrines) sur le développement de l’organe ne sont pas encore connus.

Globalement, quel que soit le modèle, il reste encore de nombreuses parts d’ombre concernant les mécanismes moléculaires d’action du paracétamol sur les différents types de cellules qui composent l’organisme. Autrement dit, il n’existe pas pour l’instant de modèle expérimental parfait, capable de faire le lien entre les effets moléculaires immédiats, cellulaires, du paracétamol, et ses effets à long terme sur des organes ou fonctions humains.

Débanaliser sans alarmer

Invoquer le principe de précaution concernant le paracétamol n’est pas dénué de fondement. Cependant, les présomptions actuelles reposent sur un faisceau d’évidences scientifiques issues d’approches complémentaires qui doivent encore être consolidées.

Il est important d’informer et de sensibiliser les populations à risque, et de soutenir les efforts des agences réglementaires et autres associations pour débanaliser la consommation de paracétamol, notamment par les femmes enceintes. Cependant, ces recherches en cours ne doivent pas faire naître un sentiment d’incertitude anxiogène, ou une culpabilité injustifiée chez les femmes enceintes.

Un risque pourrait être qu’elles se tournent vers des alternatives thérapeutiques moins sûres, telles que les anti-inflammatoires non stéroïdiens. Dès le 6e mois de grossesse, ces médicaments peuvent en effet entraîner des problèmes graves chez le bébé (insuffisance cardiaque, rénale, et dans les cas extrêmes mort in utero). En cas de questions, médecins et pharmaciens restent les personnes de référence.

Remettre en question la balance bénéfice/risque d’un antalgique et antipyrétique aussi courant que le paracétamol s’avère être un exercice d’équilibriste compliqué, les autorités étant suspendues entre alarmisme et pragmatisme. Finalement, la règle d’or doit rester l’adage : « la dose efficace la plus faible, pendant la durée la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes ».



Cet article est republié à partir de The Conversation sous licence Creative Commons.

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