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Une région du cerveau impliquée dans la dépression, les troubles anxieux et les maladies cardiovasculaires

Une région du cerveau impliquée dans la dépression, les troubles anxieux et les maladies cardiovasculaires
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Des millions de personnes partout dans le monde sont victimes de dépression et de troubles anxieux, pourtant nous ignorons encore beaucoup de choses à propos de ces deux affections. En réalité, nous ne comprenons encore complètement les régions du cerveau impliquées, ni en quoi elles diffèrent chez les individus touchés, quelles régions du cerveau sont impliquées dans la dépression et l’anxiété, ni comment lesdites régions varient en fonction des symptômes observés. Comprendre pourquoi et comment ces différences se mettent en place constitue une étape fondamentale sur le chemin qui mènera à la mise au point de traitements plus efficaces.

Jusqu’à présent, nous savions que l’activité du cortex préfrontal (une partie du lobe frontal du cerveau) était modifiée chez les personnes souffrant de dépression et d’anxiété. Les zones impliquées dans la cognition et la régulation des émotions sont moins actives, tandis que d’autres régions, impliquées dans la génération d’émotions et les fonctions corporelles internes sont, au contraire, suractives.

Parmi ces régions suractivées figure une région clé, le cortex cingulaire antérieur subgénual, que l’on pense impliqué dans les réponses émotionnelles. Cependant une des limites des études de neuroimagerie est qu’elles ne révèlent qu’une corrélation : elles ne permettent pas de conclure que la suractivité de cette région est à l’origine des symptômes. Cette causalité vient cependant d’être mise en évidence par nos derniers travaux, qui démontrent que la suractivation du cortex cingulaire antérieur subgénual induit effectivement des symptômes de dépression et d’anxiété.

Ces recherches ont été menées sur des ouistitis, car le cerveau de ces primates ressemble beaucoup à celui de l’être humain. Nous avons découvert que chez ces singes, la suractivité du cortex cingulaire antérieur subgénual provoque l’apparition de plusieurs traits spécifiques des troubles de l’humeur et de l’anxiété, en particulier dans la façon dont ils réagissent face à la menace. Cette modification de la réaction à la menace est importante, car on sait que les patients souffrant de dépression et d’anxiété ont tendance à percevoir les situations (et à y réagir) de manière plus négative que les autres.

Pour suractiver leur cortex cingulaire antérieur subgénual, nous avons implanté de minuscules tubes creux – appelés canules – dans le cerveau des ouistitis. Grâce à eux, nous avons ensuite injecté de petites quantités d’un médicament permettant d’augmenter l’excitabilité de cette zone du cerveau sans endommager ou perturber le fonctionnement des autres régions. Nous avons également implanté un petit dispositif sans fil dans une artère, afin de mesurer la pression sanguine et le rythme cardiaque des ouistitis.

Avant de suractiver leur cortex cingulaire antérieur subgénual, nous avons conditionnés les singes à associer une tonalité spécifique à la présence d’un serpent en caoutchouc, perçu comme une menace. Lorsque le son était joué, les ouistitis prenaient peur, ce qui se traduisait par une augmentation de leur tension artérielle. Nous avons ensuite brisé ce conditionnement en jouant ce son en absence de serpent. Cette étape nous a permis de déterminer avec quelle rapidité les ouistitis pouvaient atténuer leur réaction de peur, avec et sans suractivation du cortex cingulaire antérieur subgénual.

Sans suractivation, les ouistitis régulaient leur réaction à la menace en quelques minutes, lorsqu’ils entendaient le son en absence de serpent. Cependant, une fois que nous avons suractivé leur cortex cingulaire antérieur subgénual, leur comportement est resté craintif et leur pression artérielle est demeurée plus élevée durant un laps de temps bien plus long. Les ouistitis sont également demeurés anxieux face à d’autres types de menaces (telle que la présence d’un être humain inconnu). Ce résultat révèle que les primates n’étaient plus capables de modérer leurs réactions aux menaces lorsque leur cortex cingulaire antérieur subgénual était suractivé. Or, de nombreux patients souffrant de troubles anxieux et de dépression sont aussi dans l’incapacité de réguler leurs émotions.

Un ouistiti assi sur une branche d’arbre.
Les ouistitis étaient davantange anxieux face aux menaces perçues.
nattanan726/ Shutterstock

Ces résultats sont cohérents avec nos travaux antérieurs, qui avaient montré que la suractivité du cortex cingulaire antérieur subgénual réduit l’anticipation et la motivation pour les récompenses. Cette situation ressemble à l’anhédonie, un symptôme observé chez les patients atteints de dépression (l’anhédonie est l’incapacité à ressentir des émotions positives lors de situations de vie pourtant considérées comme plaisantes avant la maladie).

La suractivité du cortex cingulaire antérieur subgénual semble donc en mesure de provoquer deux des principaux symptômes de la dépression : les émotions négatives (notamment l’anxiété) et le manque de plaisir.

Maladies cardiovasculaires et dépression

On sait que les personnes souffrant de dépression ont également un risque accru de maladies cardiovasculaires. Si ce lien s’explique sans aucun doute par des facteurs socioéconomiques ou liés au mode de vie, nous avons cependant décidé de tester si la suractivation du cortex cingulaire antérieur subgénual pouvait elle-même perturber la fonction cardiovasculaire. Il nous a semblé que cette région du cerveau pourrait être importante, car elle est reliée au tronc cérébral, qui régule le rythme cardiaque et la pression sanguine.

Nous avons découvert non seulement que la suractivité du cortex cingulaire antérieur subgénual accroît la pression artérielle des ouistitis en réaction à la menace, mais aussi qu’elle augmente leur fréquence cardiaque et réduit sa variabilité, y compris au repos. Or la variabilité de la fréquence cardiaque renseigne sur la rapidité avec laquelle le cœur peut s’adapter aux changements environnementaux, en particulier aux indices d’une éventuelle récompense ou punition.

Ces changements rappellent certains des dysfonctionnements cardiaques observés chez les patients atteints de dépression et d’anxiété. L’augmentation de la fréquence cardiaque et la réduction de sa variabilité suggèrent qu’une suractivité du cortex cingulaire antérieur subgénual entretient la « réponse combat-fuite » de l’organisme. Or, on sait que si elle se prolonge sur de longues périodes, cette réponse met le cœur à rude épreuve, ce qui pourrait expliquer l’augmentation de l’incidence des maladies cardiovasculaires observée.

Réponse au traitement

Nous avons également utilisé l’imagerie cérébrale pour étudier les autres régions touchées par la suractivité du cortex cingulaire antérieur subgénual face à des situations menaçantes. Nous avons constaté une activité accrue dans deux parties clés du réseau cérébral de stress, l’amygdale et l’hypothalamus. En revanche, une activité réduite a été observée dans certaines régions du cortex préfrontal latéral, lequel régule les réponses émotionnelles et est sous-actif dans la dépression. Ces changements étaient très différents de ceux observés à la suite d’une suractivation lors d’une situation gratifiante.

Connaître l’existence de ces différences pourrait être la clé permettant de déterminer quel traitement sera le plus adapté aux symptômes des patients. Actuellement, les antidépresseurs les plus courants sont les [inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)](https://www.revmed.ch/RMS/2011/RMS-299/Inhibiteurs-selectifs-de-la-recapture-de-la-serotonine-ISRS-et-osteoporose#:~:text=Introduction-,Les%20inhibiteurs%20s%C3%A9lectifs%20de%20la%20recapture%20de%20la%20s%C3%A9rotonine%20(ISRS,effets%20secondaires%20et%20interactions%20m%C3%A9dicamenteuses.). Jusqu’à un tiers des patients qui prennent des antidépresseurs sont en effet résistants au traitement, ce qui signifie que leur organisme n’y répond pas. De nouveaux traitements sont donc nécessaires de toute urgence pour ces personnes. Nous avons donc étudié les raisons pour lesquelles certaines personnes réagissent aux antidépresseurs et d’autres, non.

Pour traiter les personnes souffrant de dépression résistante aux traitements, la kétamine s’est avérée prometteuse : cette molécule agit en quelques heures et parvient à soulager les symptômes. Nous avions également déjà démontré son efficacité pour traiter l’anhédonie, après suractivation du cortex cingulaire antérieur subgénual. Cependant, nos récents travaux ont montré que la kétamine est incapable d’améliorer les réactions d’anxiété élevées que les ouistitis manifestaient à l’égard d’un être humain inconnu. Cela démontre que les symptômes de dépression et d’anxiété réagissent différemment selon le type d’antidépresseur ou de traitement administré : si l’anhédonie a pu être traitée par la kétamine, ce n’a pas été le cas de l’anxiété.

Il faut toutefois souligner que la suractivation du cortex cingulaire antérieur subgénual n’est probablement qu’une des causes sous-jacentes de la dépression et de l’anxiété. Il est possible que d’autres régions du cortex préfrontal également liées à l’anxiété puissent avoir vu leur activité altérée également. Il reste donc encore un long chemin à parcourir avant de parvenir à identifier les diverses causes de la dépression et de l’anxiété, ainsi que les traitements qui peuvent les améliorer. Cependant, nos travaux montrent que pour certains patients, la clé du traitement de leurs symptômes pourrait être de cibler la suractivité de leur cortex cingulaire antérieur subgénual.



Cet article est republié à partir de The Conversation sous licence Creative Commons.

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