Cancer du sein, traitement, chimiothérapie, stade et recidive

Les patientes atteintes d’une tumeur du sein ont plusieurs options de traitement.
Les différents traitements dépendent du type de néoplasie.

Cette distinction est fondamentale pour l’approche thérapeutique :

1. Pour un cancer in situ on ne conseille qu’un traitement local : l’intervention et la radiothérapie,
2. En cas de carcinome infiltrant on effectue aussi le traitement médicamenteux ou le traitement systémique.

Il existe plusieurs modalités pour soigner le carcinome mammaire, en outre ces modalités sont en train de s’améliorer et d’évoluer assez rapidement.

Certaines tumeurs bénignes comme le fibroadénome du sein ne prévoient aucun traitement parce qu’elles ne sont pas dangereuses.

Intervention chirurgicale pour le cancer du sein

Le traitement pour la plupart des patientes atteintes de carcinome mammaire (malin) est l’intervention chirurgicale.
Le traitement du carcinome in situ prévoit :

1. L’ablation chirurgicale de la masse,
2. Puis la radiothérapie.

Sans aucun traitement, les femmes atteintes de petits carcinomes in situ de bas grade développent un carcinome invasif, dont l’incidence annuelle est d’environ 1%.
Il existe deux grands différents types d’intervention pour le cancer du sein :

• La chirurgie conservatrice,
• La mastectomie.

Chirurgie conservatrice du sein

Quadrantectomie

Ce type d’intervention chirurgicale permet d’enlever seulement le cancer et la région du sein environnante (mastectomie partielle, également appelée tumorectomie).

Deux éléments importants déterminent le grade d’invasion de l’opération et la quantité de tissu cancéreux à enlever :

1. La taille de la tumeur,
2. La position de cette dernière (en profondeur ou en surface).

On effectue la chirurgie conservatrice seulement en cas de tumeurs dont la taille est inférieure à 3 cm de diamètre.

Nodulectomie

Lors d’une nodulectomie, on enlève seulement le nodule du sein et le bord de tissu sain suffisant à garantir l’ablation de la tumeur entière. Cependant, il est important de contrôler les tissus autour du nodule pour vérifier la présence des tissus tumoraux.

La plupart du temps, on utilise un traitement de radiothérapie après une nodulectomie pour éliminer le reste éventuel des cellules cancéreuses.

Mastectomie pour le cancer du sein

Durant une opération de mastectomie, on enlève :

• Tout le tissu du sein, c’est-à-dire tout le tissu contenu à l’intérieur de la mamelle,
• Parfois la peau à l’extérieur du sein.

La mastectomie est une intervention qu’on effectue rarement, on le conseille en cas de :

1. Tumeur de grande taille lorsqu’on ne peut pas ou on ne conseille pas de chimiothérapie préopératoire (pour essayer ensuite un traitement conservateur),
2. Mastite carcinomateuse,
3. Carcinome inflammatoire du sein,
4. Cancers héréditaires liés surtout aux mutations de BRCA1 ou de BRCA2, lesquels dans 60% à 70% des cas provoquent le développement du cancer du sein (souvent chez les jeunes femmes).

En cas de glande petite on ne conseille pas de chirurgie conservatrice, car on ne peut pas obtenir de bons résultats esthétiques.
Lorsque le tissu sous le mamelon est sain, le chirurgien peut également effectuer la mastectomie « nipple sparing » (avec conservation du mamelon).
On peut malheureusement avoir une rechute dans la région petite de glande qu’on maintient pour garantir la vitalité des tissus :

Aujourd’hui on effectue de mastectomies sous-cutanées avec conservation de l’étui cutané pour permettre la bonne reconstruction.

Le chirurgien peut effectuer la reconstruction immédiate du sein si une opération de mastectomie épargne la peau. Lors de l’intervention chirurgicale de mastectomie, tout le tissu mammaire interne est enlevé, mais la zone de l’épiderme correspondante est conservée.

Cette modalité a l’avantage de conserver intacte la forme externe de la mamelle et du mamelon.

Mastectomie radicale

Au cours de cette intervention, on enlève :

1. Les ganglions sentinelles des aisselles,
2. Les muscles pectoraux concernés,
3. Le sein dans sa totalité, c’est-à-dire le tissu mammaire et la peau.

De nos jours, la mastectomie radicale est rarement pratiquée car des études ont démontré qu’une mastectomie non radicale donne les mêmes résultats et est moins douloureuse.

Mastectomie radicale modifiée

Au cours de cette intervention, on enlève les ganglions des aisselles en plus des tissus du sein concernés par la tumeur. Aujourd’hui dans 65% des cas on effectue l’intervention conservatrice (nodulectomie et quadrantectomie) et environ dans 22% des cas on effectue la mastectomie (presque toujours en cas de tumeurs héréditaires).

On réduit le risque d’environ 95% en effectuant une mastectomie bilatérale prophylactique car on ne retire pas de glande entière. Pour épargner le mamelon, une région de la glande reste.

Intervention d’ablation des ganglions lymphatiques de l’aisselle

L’ablation des ganglions lymphatiques n’est pas de traitement, cela ne sert qu’à comprendre s’il y a des cellules cancéreuses dans les ganglions lymphatiques.
Le médecin choisit le traitement de plus adapté à partir de cette information.

Les complications de l’intervention d’ablation des ganglions lymphatiques peuvent être très graves :

1. Le lymphœdème du membre supérieur est une complication assez fréquente (cela peut être aussi une conséquence de la radiothérapie), dans des rares cas il peut s’évoluer en syndrome de Stewart-Treves (un lymphangiosarcome survenant sur le lymphœdème dot le pronostic est funeste).
2. On peut développer des infections,
3. Des dommages aux nerfs – dans l’aisselle on a deux nerfs importants pour la fonctionnalité de l’épaule et du thorax :
   • Le nerf thoraco-dorsal,
   • Le nerf thoracique long.

Une lésion peut provoquer :

Traitement par radiothérapie pour une tumeur du sein

La radiothérapie est une méthode qui consiste à détruire les cellules tumorales à l’aide de rayons X (radiations) à haute intensité.
Il existe deux méthodes de traitement par radiothérapie :

Radiothérapie à faisceaux externes (transcutanée)
C’est la méthode la plus utilisée pour soigner les tumeurs après une intervention chirurgicale.
Cette méthode consiste à appliquer un faisceau de radiations externes :

1. En correspondance de la zone sur laquelle se trouvait la tumeur,
2. Directement sur la cicatrice postopératoire.

Cette méthode de traitement est déterminée par le médecin radiothérapeute et se base :

1. Sur la procédure chirurgicale exécutée en amont,
2. Sur l’éventuelle implication des ganglions lymphatiques.

La décision relative au choix de la zone sur laquelle appliquer les radiations est faite par l’équipe de radiothérapie après avoir défini la position exacte où intervenir.
En général, le traitement se fait 5 jours par semaine pendant 5 à 6 semaines.

Brachythérapie et radiothérapie interne

C’est une méthode d’application des radiations qui utilisent des grains radioactifs.
Au lieu d’envoyer un faisceau de radiations, ces grains sont implantés :

• Dans le corps du patient ou dans les cavités corporelles qui se trouvent proches de la tumeur,
• Dans le tissu du cancer.

Si le dosage de radiations est élevé, le patient reçoit le traitement hospitalier dans la journée et il peut rentrer chez lui sans aucun risque pour les membres de la famille.
Si le dosage de radiations est bas, la source reste implantée dans le corps pendant quelques jours et le patient est hospitalisé pendant la durée de la brachythérapie.

Traitement pharmacologique pour le cancer du sein

Chimiothérapie La chimiothérapie est un traitement à base de médicaments qui combattent les cellules cancéreuses directement à partir des flux sanguins.

Ces médicaments sont :

• Injectés par voie intraveineuse,
• Par voie orale sous forme de comprimés.

Il faut commencer la chimiothérapie dans les 6 semaines suivant l’intervention chirurgicale. Selon les recommandations officielles, le traitement approprié comprend 6 à 8 cycles et dure entre 4 et 8 mois.

La polychimiothérapie a obtenu de meilleurs résultats par rapport à la monochimiothérapie.

D’après une étude de Gianni Bonadonna (Istituto Nazionale Tumori, Milan, Italie) menée sur 200 patientes suivies pendant 20 ans (en moyenne), la survie des patientes traitées par intervention et chimiothérapie (cyclophosphamide, méthotrexate et fluorouracile) est plus longue que celle des patientes traitées uniquement par opération chirurgicale.
De plus, les récidives sont moins fréquentes.

D’autres études ont par la suite été effectuées sur les anthracyclines et les taxanes. L’efficacité des taxanes a été statistiquement démontrée grâce à une étude qui atteste les bénéfices significatifs en termes de survie.
D’après Chan S et al. les taxanes sont plus efficaces que les anthracyclines pour le traitement de première intention.
La chimiothérapie indiquée en cas de cancer du sein métastatique HER2 négatif se base donc sur les anthracyclines et les taxanes, mais, actuellement, les anthracyclines ont été presque complètement remplacées par les taxanes.

La chimiothérapie peut être indiquée et appliquée de différentes façons :

• La chimiothérapie adjuvante : elle est appliquée quand l’opération chirurgicale a enlevé toute la tumeur visible, mais qu’il existe un potentiel risque que des cellules tumorales soient restées à l’intérieur des tissus aux alentours de la zone opérée.
  Si la chimiothérapie est appliquée après une intervention chirurgicale pour tuer les cellules tumorales résiduelles, alors on l’appelle chimiothérapie adjuvante.
• La chimiothérapie néoadjuvante : si la chimiothérapie s’applique avant l’intervention chirurgicale, alors on parle de chimiothérapie néoadjuvante. Elle permet de vérifier si le cancer répond au traitement notamment avec la diminution de la masse cancéreuse avant d’effectuer l’opération chirurgicale pour sa complète éradication. Ce traitement est indiqué pour les tumeurs qui ne sont pas petites, de T2 (donc > 2 cm) ou plus, et en cas de tumeurs où l’échographie a révélé des ganglions lymphatiques suspects dans la cavité axillaire. Les objectifs principaux visent à réduire les dimensions de la tumeur primitive et à réduire le tissu à enlever. Parfois, après la chimiothérapie, la tumeur a presque disparu. La chimiothérapie néoadjuvante est indiquée :
  • Pour les tumeurs triples négatives (elle donne de bons résultats pour cette pathologie)
  • Lors de l’implication des ganglions lymphatiques
  • Si la patiente est jeune (avant la ménopause)
  • Pour les tumeurs de haut grade, avec un fort indice de prolifération
• La chimiothérapie pour des tumeurs au stade avancé : si la tumeur a produit des métastases à divers endroits du corps distants entre eux, alors la chimiothérapie est le traitement le mieux indiqué. Dans ce cas, le médecin détermine la durée du traitement la mieux adaptée.

Il existe divers types de médicaments de chimiothérapie qui peuvent fonctionner :

• De façon indépendante,
• En combinaison avec d’autres médicaments.

En général, ces médicaments sont pris sous forme de cycles avec des pauses entre les cycles.
La durée des cycles et les pauses sont spécifiques à chaque type de médicament.

Si le patient ne répond pas à la chimiothérapie conventionnelle, le médecin peut prescrire le bevacizumab.

Traitement hormonal pour le cancer du sein

Le traitement hormonal est appliqué pour réduire les risques de rechute, c’est-à-dire éviter que la tumeur ne réapparaisse après l’intervention chirurgicale ; il peut être utilisé comme traitement adjuvant.

Les œstrogènes et la progestérone (hormones produites par les ovaires) peuvent stimuler la croissance de certaines tumeurs du sein si sur la paroi des cellules cancéreuses il y a de récepteurs :

• Des œstrogènes (ER positifs),
• De la progestérone (PR positifs).

Ces hormones passent à travers le sang et se lient aux récepteurs cellulaires. Ce lien déclenche une réaction qui stimule la prolifération de la cellule.
Pour le traitement hormonal on utilise les médicaments suivants :

1. Les anti-œstrogène,
2. Les inhibiteurs de l’aromatase,
3. D’autres médicaments qui peuvent provoquer l’arrête de l’activité hormonale.

Ceux qui agissent le plus en profondeur sont les agonistes de la LH-RH, puis on a les inhibiteurs de l’aromatase, enfin les anti-œstrogène comme les SERM (selective estrogen receptor modulator) e les SERD (selective estrogen-receptor down regulators).

On peut voir au-dessus le schéma qui résume l’utilisation des médicaments.

1.Anti-œstrogènes
L’arrête du signal œstrogénique est le premier type de traitement hormonal disponible chez les patients souffrant de cancers ER-positifs ou PgR-positifs : il ralentit ou inhibe la prolifération cellulaire.
Le tamoxifène (Nolvadexe) empêche aux œstrogènes de se lier aux récepteurs présents dans les cellules du sein, c’est le traitement hormonal de premier choix.
Le tamoxifène possède des propriétés agonistes et antagonistes : il se lie aux mêmes récepteurs que les œstrogènes sur la membrane cellulaire. Toutefois, il ne cause pas la de prolifération cellulaire au niveau du sein. Il a donc un effet anti-œstrogénique au niveau du tissu glandulaire mammaire. De plus, il a une fonction similaire à celle des œstrogènes sur d’autres tissus. Il a notamment une action partiellement antagoniste sur l’endomètre et prévient la perte osseuse (ostéoporose).
Ses effets secondaires incluent :

Le fulvestrant (Faslodex) est un antagoniste du récepteur des œstrogènes avec une très haute affinité (il se lie facilement). Ce médicament bloque et dégrade le récepteur des œstrogènes, sans stimuler les cellules dans d’autres parties du corps, comme le Tamoxifène. Pour cette raison, il peut être employé en cas d’échec du traitement au Tamoxifène.

Ses effets secondaires comprennent :

2.Inhibiteurs de l’aromatase
Les inhibiteurs de l’aromatase bloquent la production d’œstrogènes chez les femmes ménopausées. Ces derniers réduisent la production d’œstrogènes à grâce au blocage de l’enzyme aromatase qui convertit, normalement, la testostérone en estradiol (une hormone de la famille des œstrogènes).

Les médicaments Femara (létrozole), Arimidex (anastrozole) et Aromasin (exemestane) font partie de cette catégorie.

Les effets secondaires sont :

3.Les médicaments analogues à l’hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires (LH-RH) – (buséréline, goséréline, leuprolide et triptoréline).

Ce sont les « super-antagonistes » de la LHRH et ils occupent le récepteur de cette hormone.
L’hypophyse devient insensible à la LHRH produite par l’hypothalamus. Il en résulte une chute des niveaux de LH.
Les effets sont évidents après environ 4 semaines de traitement. Ces médicaments ne sont à utiliser qu’avant la ménopause.
Le traitement hormonal dure au minimum 5 ans.

Quand le traitement hormonal devient inefficace, il y a d’autres traitements :

1. Un changement de classe de médicament : on peut utiliser un anti-estrogène pur comme le fulvestrant à la place des inhibiteurs de l’aromatase.
2. L’ajout d’un médicament comme, par exemple, l’évérolimus, un inhibiteur de mTOR (le cible de la rapamycine chez les mammifères). Cependant, ce médicament agit sur de nombreux tissus du corps, provoquant ainsi de nombreux effets secondaires. D’après les études scientifiques, il prolonge la survie des patientes.

Traitement spécifique contre la tumeur du sein HER2 positif

Ce traitement est utilisée pour traiter les tumeurs où les cellules ont une surexpression du facteur HER2/neu. Toute cellule a des récepteurs HER2/neu pour le facteur de croissance épidermique humain, mais dans certains cas, il y en a beaucoup sur la membrane cellulaire des cellules tumorales. Les médicaments à cible moléculaire agissent sur ce type de récepteur.

Il y a 4 médicaments différents pour le cancer du sein HER2 positif.

1. Trastuzumab L’anticorps monoclonale trastuzumab (Herceptin R) est une protéine qui s’attaque au récepteur HER2/neu sur les cellules du cancer du sein.

L’anticorps se fixe uniquement aux cellules cancéreuses et a les fonctions suivantes :

• Signale aux cellules du système immunitaire d’attaquer les cellules tumorales.
• Peut induire la mort des cellules tumorales.
• Empêche aux récepteurs de se lier au facteur de croissance qui provoquerait une croissance incontrôlée.

Le traitement ciblé aide à ralentir la croissance des cellules cancéreuses et peut stimuler aussi le système immunitaire à attaquer les cellules tumorales de façon efficace.
Selon une étude de Slamon DJ et al. (Division of Hematology and Oncology, UCLA School of Medicine, Los Angeles, USA)  – Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2 – il faut prendre Trastuzmab associé à la chimiothérapie afin d’obtenir de meilleurs résultats.
L’étude montre aussi que la combinaison de trastuzumab et chimiothérapie a :

• Réduit le pourcentage de patientes mortes après un an de 33% à 22%,
• Prolongé la survie de 20,3 mois à 25,1 mois.

2.Toutefois on peut avoir une résistance au trastuzumab avec le temps.
Le médecin peut donc :

• Changer la chimiothérapie, en remplaçant le taxole (paclitxel) avec un autre médicament,
• Prescrire des médicaments différents du trastuzumab, mais avec un but identique, comme le lapatinib. Ce médicament est un inhibiteur de protéine kinase, il agit sur le récepteur du facteur de croissance de épidermique (EGF) et sur l’HeR2. Après le lien, il entrave les réactions chimiques qui provoquent la prolifération cellulaire.

3.Un autre médicament qui est lié au récepteur HER2/neu est le pertuzumab (Perjeta). Le médecin conseille la prise associée à trastuzumab.
Il s’agit d’un anticorps monoclonal humanisé recombinant de la classe des « inhibiteurs de la dimérisation de HER ». Il se lie à HER, mais dans un point différent du trastuzumab.

Plusieurs études ont montré l’efficacité de l’association de pertuzumab et trastuzumab + taxane.

4.La quatrième choix est le trastuzumab + emtansine, un produit qui associe le trastuzumab à une toxine très forte qui, étant toxique, ne peut pas passer librement dans le sang. Le lien avec le trastuzumab désactive cette substance et permet d’agir seulement au niveau du cible. Le trastuzumab se lie au récepteur de Her2.

L’ensemble de trastuzumab et emtansine rentre dans le cytoplasme encore intègre, où est capturé par les lysosomes. On a un pH acide qui provoque la rupture du lien et qui va donc libérer la toxine. Chaque trastuzumab se lie à 4 molécules de toxine.

Il y a des doutes sur le besoin de prendre les médicaments chimiothérapiques lorsque la tumeur est Her2-positive et hormonodépendante (les cellules ont les récepteurs pour les œstrogènes ou la progestérone).

Médicaments contre l’angiogenèse des tumeurs

Les tumeurs ont besoin de nouveaux vaisseaux sanguins pour se développer. Le procès de croissance des vaisseaux sanguins est dit angiogenèse.

Il existe de nouveaux médicaments pour stopper la croissance des vaisseaux sanguins et combattre certaines tumeurs comme le carcinome mammaire.

Bevacizumab (Avastin) est un anticorps monoclonal direct contre les cellules qui génèrent de nouveaux vaisseaux sanguins. Les résultats des études plus récentes montrent que ce médicament ralentit la croissance de la tumeur sur certains patients qui ont des métastases.

Ce médicament arrête le récepteur de VEGF, mais il n’a pas donné de bons résultats aux études scientifiques.